KurzGefasst: Neuer Signalweg der pathologischen Gefäßneubildung im diabetischen Auge

00:00:10: Eine Patientin mit langjährigem Diabetes-Melitus berichtet von zunehmenden Sehstörungen.

00:00:16: Bei der Funduskopie zeigen sich typische Zeichen einer proliferativen, diabetischen Retinopathie mit pathologischen Gefäßneubildungen die die Netzhaut bedrohen.

00:00:26: Die aktuellen Therapieoptionen vor allem AntiVegF Injektionen sind zwar wirksam aber invasiv, kostenintensiv und müssen wiederholt werden.

00:00:38: Nicht alle Patienten sprechen ausreichend darauf an.

00:00:41: Genau hier setzt eine neue Studie an, die kürzlich im Fachjournal Nature Communications erschienen ist.

00:00:48: Ein internationales Forscher-Team unter der Leitung von Prof.

00:00:52: Jens Kroll, von der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg hat einen bislang unbekannten Signalweg identifiziert, der zur pathologischen Gefäßneubildung im Auge beiträgt und möglicherweise neue therapeutische Ansatzpunkte eröffnet.

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00:01:30: Die Forscher nutzten ein Zebrafischmodell kombiniert mit Daten von Patienten mit krankhaften Gefäßneubildungen im Auge.

00:01:37: Die Augen der Zebrafische sind transparent, die Gefäßentwicklung lässt sich in Echtzeit beobachten und genetische Manipulationen sind vergleichsweise einfach durchführbar.

00:01:48: Die Wissenschaftler schalteten gezielt ein Enzym namens ALDH-IIIB I aus und beobachteten die Folgen.

00:01:57: Ergänzend führten sie detaillierte chemische Analysen und Genaktivitätsprofile durch um die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln.

00:02:07: Die Ergebnisse wurden anschließend mit Daten aus menschlichen Augen mit diabeteser Retinopathie abgeglichen.

00:02:13: Die Stärke dieser Studie liegt in der Kombination aus Grundlagenforschung und translationalem Ansatz.

00:02:20: Eine Limitation ist die Übertragbarkeit auf den Menschen, allerdings stärkt die Bestätigung der Befunde in menschlichem Gewebe – die Relevanz der Ergebnisse erheblich.

00:02:31: Im Mittelpunkt der Studie steht Sphinosineinsphosphat kurz S-I-P.

00:02:36: S-Insp ist bekannt für seine Rolle in der Regulation von Gefäßwachstum, Entzündung und Gewebereparatur.

00:02:44: Bislang war unklar ob auch seine Stoffwechselprodukte biologisch aktiv sind.

00:02:49: Die Forscher konnten nun zeigen dass ein kleines reaktives Lipidaldehyte namens zwei Hexadezinal kurz Zwei HD eine entscheidende Rolle spielt.

00:03:00: Normalerweise wird zwei HD durch das Enzym ALDH-IIIB I entgiftet.

00:03:07: Fehlt dieses Enzym sammelt sich zwei HD an, Zebrafische ohne ALD H IIIb I entwickelten spezifisch im Auge ein Gefäßmuster dass dem späten Stadion menschlicher Netzhauterkrankungen ähnelte.

00:03:23: Dieser Prozess war reversibel, wenn die Wirkung von zwei HD blockiert wurde was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet.

00:03:32: Die Forscher identifizierten den S-I-P Rezettler V, kurz S- I PRV als zentralen Schalter.

00:03:40: S-II PRV wird gezielt von zwei HD gehemmt was zu einer Fehlregulation der Gefäßbildung führt.

00:03:48: Zudem stört zwei HD den Eisenhaushalt der Zellen und treibt sie in Richtung Veroptose eine eisenabhängige Form des Zelltots die durch unkontrollierte Lipid per Oxidation gekennzeichnet ist.

00:04:01: diese pathologisch Prozesse schädigen direkt die Blutgefäße der Netzhaut.

00:04:06: Die Studie erweitert unser Verständnis der molekularen Grundlagen von Gefäserkrankungen des Auges erheblich.

00:04:13: Sie zeigt, dass neben VEGF weitere Signalwege zur pathologischen Angiogenese beitragen – die neu identifizierte Signalachse rund um zwei Hexadezinal und S-I PRv eröffnet alternative Therapieansätze.

00:04:31: Denkbar wären Medikamente, die entweder zwei HD gezielt haben oder den S-IPR fünf Rezeptor stabilisieren.

00:04:40: Besonders vielversprechend ist, dass für die Behandlung der Multiplensklerose bereits S-IPR fünf Rezeptormodulatoren im klinischen Alltag eingesetzt werden.

00:04:50: Es gibt also zugelassene Medikamente, die an diesem Mechanismus ansetzen – das könnte die Entwicklung neuer Therapien für Augenerkrankungen deutlich beschleunigen!

00:05:00: Allerdings befinden wir uns noch in der präklinischen Phase.

00:05:03: Klinische Studien am Menschen stehen noch aus….

00:05:07: Einige Fragen bleiben offen.

00:05:09: Wie genau lässt sich der zwei HDS-IPR-V Signalweg beim Menschen therapeutisch beeinflussen?

00:05:16: Welche Dosierungen wären nötig?

00:05:18: Gibt es systemische Nebenwirkungen, wenn S-I PR-V Modulatoren die für Multiplisklerose zugelassen sind bei Augenerkrankungen eingesetzt werden?

00:05:29: Auch die Rolle von A LDH-III B I ist noch nicht vollständig geklärt.

00:05:35: Gibt es genetische Varianten dieses Enzyms, die das Risiko für diabetese Retinopathie oder Marculadegeneration erhöhen?

00:05:43: Könnten solche Varianten als Biomarker dienen?

00:05:46: Die Studie konzentriert sich auf Veroptose als zentralen Mechanismus.

00:05:51: Veroptase ist ein relativ junges Forschungsfeld, es wird spannend sein zu sehen ob sich hier weitere therapeutische Ansatzpunkte ergeben – nicht nur für Augenerkrankungen sondern möglicherweise auch für andere Gefäßerkrankung.

00:06:05: Diese Studie liefert erstmals einen direkten Zusammenhang zwischen einem S-I-P-Metaboliten und der Regulation von Gefäßwachstum im Auge.

00:06:14: Sie zeigt, dass die Hemmung von S-IPR-V durch zwei HD zu Ferroptose und pathologischer Angiogenese führt.

00:06:24: Auch wenn klinische Studien noch ausstehen, könnte dieser Ansatz mittelfristig eine wichtige Ergänzung oder Alternative zur Anti-V EGF Therapien werden.

00:06:36: Das war kurz gefasst von MGO Medizin.

00:06:39: Vielen Dank fürs Zuhören – bis zum nächsten Folge!

00:06:43: Die Quelle dieser Studie finden Sie in der Beschreibung dieser Podcastfolge.